Коли час не лікує: пошкодження ДНК і вік

Сивина, зморшки та пошкодження ДНК - неминучі супутники старіння.

Коли ми старіємо, наші тіла неминуче дряхліють. Деякі зміни, наприклад сиве волосся і зморшки, видно неозброєним оком. Інші, на зразок підвищеного артеріального тиску, часто залишаються непоміченими - але можуть становити смертельну небезпеку.

Наші тіла можуть демонструвати ознаки старіння, але те ж можна сказати і про геном. ДНК пошкоджується внаслідок деяких хімічних реакцій, крім того, при її копіюванні іноді виникають помилки. Деякий захист на клітинному рівні, звичайно, існує, але він не досконалий, тому клітини протягом життя поступово накопичують пошкоджену ДНК.

Внаслідок цих пошкоджень, геном у різних клітинах організму дещо розрізняється. Коли клітини діляться, вони передають «помилки» своїм нащадкам, і чим більше «неправильної ДНК» накопичиться, тим вище ризик розвитку наслідків.

Якщо ці зміни - ми називаємо їх мутаціями - втручаються в систему управління розмноженням і виживанням клітин, то може виникнути рак. Однак, як з'ясували автори нового дослідження, опублікованого в журналі Blood, наявні системи захисту від онкологічних захворювань в організмі дещо складніші і надійніші, ніж вважалося раніше.

Приблизно в 10% випадків раку відіграє роль спадковість. Такі гени, як BRCA1 і TP53, добре відомі своєю здатністю підвищувати вразливість перед раком. І обидва ці гени беруть участь у координації відповіді клітини на пошкодження ДНК.

BRCA1 допомагає відновити специфічні пошкодження ДНК, при яких «зламаними» виявляються обидва ланцюжки. Наявність дефектного гена збільшує ризик розвитку раку грудей і раку яєчників. Коли механізми відновлення ДНК ламаються, в клітинах накопичується все більше мутацій, і рак стає практично неминучим.

Крім генетики, на ймовірність розвитку раку впливає складна суміш з факторів середовища і факторів способу життя.

Коли ми вивчаємо геном пухлинних клітин, ми можемо визначити, чим саме було спровоковано розвиток мутацій. Наприклад, рак легенів у курців і некурців характеризується різними мутаціями, оскільки сполуки, вдихувані з димом, атакують ДНК специфічним чином. Точно так само цей метод може застосовуватися для визначення, які саме порушення в механізмах відновлення ДНК присутні у пацієнта.

З курінням і обтяженою спадковістю все більш-менш однозначно. Але пошкодити ДНК може навіть звичайна вода - вона взаємодіє з метильованою ДНК. Взагалі, пошкодження метильованої ДНК відбуваються настільки часто, що їх навіть розглядають як молекулярні «годинники», що показують процес старіння. Але у деяких людей такі пошкодження накопичуються набагато швидше, ніж зазвичай.

Для нового дослідження вчені відібрали трьох добровольців, механізми відновлення метильованої ДНК яких були порушені. У всіх учасників реєструвалася дефектна форма «ремонтного» білка MBD4 і у всіх незабаром після 30 розвинулася агресивна форма лейкозу, яка зазвичай зустрічається тільки у людей старше 60.

Порушення метиліювання відіграють роль у розвитку більшості онкологічних захворювань, але в цьому випадку вони стали основною рушійною силою хвороби. Необхідно, втім, відзначити, що повна інактивація MBD4 - як у добровольців з дослідження - зустрічається рідко, але навіть менш виражені порушення механізмів відновлення ДНК можуть значно збільшити ризик розвитку раку, особливо в контексті старіння.

Дослідження не тільки продемонструвало, що у деяких людей біологічні «годинники» в клітинах йдуть «швидше», але і вказало на необхідність виявлення в загальній популяції груп ризику, які потребують додаткових профілактичних обстежень.